Journées de Septembre 2006
Titre :	FAUT-IL VACCINER NOS FILLES CONTRE LA CANCER DU COL ?
Auteur(s) :	Pr Jacques LANSAC
	Faculté de Médecine & Gynécologie Obstétrique - Hôpital Bretonneau

Le cancer du col touche tous les ans dans le monde près de 500 000 femmes dont 80% dans les pays en voie de développement .C'est la deuxième cause de cancer chez la femme : 270 000 en meurent tous les ans .
En France l'incidence de ce cancer a diminué de moitié en 20 ans grâce au dépistage mais touche encore 3300 femmes et provoque 1000 décès par an le situant au 15 ème rang des cancers féminins loin derrière le cancer du sein . En fait ce sont aussi 85 000 femmes qui ont un frottis anormal 69 000 femmes qui ont une lésion de bas grade ou 15 000 qui ont une lésion de haut grade qui sont concernées tous les ans et dont le vaccin permettrait d'éviter les examens et le traitement . .

L'infection par HPV.
L'infection par les papilloma virus humains (HPV) génitaux est une infection sexuellement transmissible touchant principalement les femmes jeunes entre 20 et 30 ans et acquise précocement dans les deux ans qui suivent le premier rapport sexuel.La précocité des rapports, la multiplicité des partenaires , le tabac favorisent ces infections . Le plus souvent l'infection guérit spontanément en 1 à 3 ans. Le virus disparaît la femme développant spontanément des anticorps. Dans trois à dix pour cent l'infection persiste et peut évoluer entraînant des lésions précancéreuses ou cancéreuses. Les papilloma virus humains comportent plus de 120 génotypes chacun ayant un tropisme épithélial particulier cutané ou muqueux. Ils sont le plus souvent responsable de lésions bénignes de la peau ou des muqueuses tandis que d'autres génotypes sont associés à des cancers cutanés ou muqueux.

Infection par HPV et cancer du col .
L'homme est porteur d'HPV le plus souvent de façon asymptomatique. Chez la femme la zone de jonction pavimento-cylindrique du col est particulièrement fragile et permet l'entrée du virus. Les cellules infectées par HPV peuvent se transformer en lésions de bas grade qui peuvent régresser ou évoluer vers le haut grade voire le cancer. La plupart des infections étant sub cliniques l'évolution vers un cancer est liée à la persistance de l'ADN viral et plus précisément à l'intégration du génome viral au sein du génome des cellules hôtes. L'intégration de l'ADN viral conduit à une hyper-expression des gènes E6 et E7.Les protéines virales E6 et E7 sont capables de se lier aux protéines cellulaires p53 et pRb et ainsi inactiver les 2 protéines qui contrôlent le cycle cellulaire et l' apoptose ( Collot Texeira 2004). Les HPV type 6 et 11 sont dits à bas risque et sont associés aux condylomes où à des néoplasies intra épithéliales de bas grade . Les virus de type 16,18 mais aussi 31, 33, 35, 39, 45, 51 sont dits oncogènes et liés aux lésions de haut grade ou aux cancers. A lui seul HPV 16 serait à l'origine de 50% des tumeurs et 80% des cancers sont dus aux HPV dits à haut risque types 16, 18,31,45. La répartition des types de virus varie selon les régions avec prédominance du type33 en Europe et en Amérique du nord, 31 en Amérique centrale et du sud, 45 en Asie et en Afrique .Les virus 16 et 18 sont cependant les génotypes à haut risque les plus fréquemment trouvés quelque soit la zone géographique ( Munoz 2004).

Approche vaccinale .
Le fait que les HPV représentent un facteur essentiel dans la genèse de plus de 99% des cancers du col permet d'envisager une prévention de ce cancer par vaccination prophylactique.
Elle a pour but d'induire la synthèse d'anticorps neutralisants dirigés contre la capside L1 voire L2 du HPV. Ces anticorps pour agir doivent être présents au niveau de la muqueuse et des sécrétions du col utérin avant la première exposition au virus. Jusqu'à ce jour les vaccins antiviraux utilisent des virus vivants atténués ou inactivés voire des antigènes purifiés . Ici cette stratégie ne peut être envisagée car les cultures d'HPV sont difficiles à réaliser et le génome viral contient des oncogènes. Le risque d'une carcinogénèse induite par le vaccin ne peut être pris. Le vaccin anti HPV utilise des pseudo particules virales ou Virus like Particules ( VLP) car la protéine L1 des virus HPV a la propriété de s'auto assembler en pseudo particules virales lors qu'elle est produite en grande quantité en cellules eucaryotes (cellules de levures ou d'insectes infectés par des baculovirus). Ces VLP possèdent une morphologie quasi identique à celle des virions et sont capables d'induire la production de hauts titres d'anticorps neutralisants. Les VLP sont non infectieuses et le gène L1 est exempt de séquence oncogènes . La coexistence de la protéine L2 n'est pas indispensable pour rendre la VLP immunogène .
La vaccination modalités et résultats .

Deux vaccins ont été mis au point :
o Un vaccin bivalent contre les virus HPV 16 et 18 le Cervarix® ( Glaxo Smith Kline ) trois injections IM sont nécessaires à 0, 1 et 6 mois .
o Un vaccin quadrivalent contre HPV 16-18 et HPV à bas risque 6 et 11 : Gardasil® Sanofi Pasteur ) qui protégerait aussi contre les condylomes . Les trois injections IM sont faites à 0 , 2, et 6 mois .
L'efficacité des vaccins a été évaluée sur le taux d'anticorps et l'absence de lésions de haut ou de bas grade dans des études randomisées contre placebo chez des femmes jeunes de 15 à 25 ans non porteuse de virus 16-18. Le recul est de 4 ans. L'efficacité en terme de lésions cancéreuses est proche de 100% vis a vis des virus 16-18. Pour le vaccin quadrivalent l'efficacité vis a vis des condylomes est de 100% (Tableau I) Le taux d'anti corps est supérieur à celui observé spontanément et reste élevé au bout de 4 ans laissant espérer une protection pendant 10 ans. Il n'a pas été observé de différences chez les femmes qui prennent une contraception orale. Il a été montré un certain niveau de protection croisé entre les différents types d'HPV notamment avec l' HPV 45 et 31. Les effets secondaires à court terme sont minimes : les réactions locales au point d'injection sont identiques au groupe placebo . On n'a pas de recul suffisant pour apprécier des effets délétères éventuels sur le long terme .

Tableau I : Efficacité du vaccin HPV.

Les problèmes en suspens :
La vaccination contre le cancer du col utérin est incontestablement une avancée médicale importante Reste cependant après ces premiers résultats prometteurs un certain nombre de questions en suspens :

A quel âge faut il vacciner ? Il paraît raisonnable de vacciner les jeunes filles avant les premiers rapports sexuels entre 12 et 15 ans d'autant que les études ont montré une excellente réponse immunitaire à cet age et que 20% des jeunes filles ont eu en France des rapports sexuels à 15 ans . Ce n'est cependant pas facile à présenter aux parents et à l'enfant . Le fera t on en milieu scolaire ou à l'occasion d'une consultation pour le premières règles , une première contraception ? Laissera t on les parents libres du choix vaccinal ou ce vaccin fera partie du calendrier vaccinal obligatoire ?

Faut il vacciner les femmes qui ont déjà eu des rapports sexuels et sont HPV 16-18 négatif ? On peut l'envisager mais cela suppose que la femme ait eu un frottis et une recherche de virus négatif ce qui augmente les prix de la vaccination .

Quelle sera la durée de la protection ? Actuellement on ignore sa durée et donc s'il faudra ou non faire un ou des rappels .

Faudra t il pour suivre le dépistage par frottis du cancer du col ? La réponse est oui car il y aura des femmes non vaccinées , des femmes qui auront des lésions malgré le vaccin même si son efficacité est voisine de 100% .L'efficacité de immunité croisées pour les autres virus oncogènes que le 16 ou le 18 n'est pas démontrée . Il faudra sans doute modifier les règles du dépistage chez les femmes vaccinées par rapport aux non vaccinées.

Faudra t il vacciner les garçons pour agir sur la transmission de l'infection même s'ils n'ont pas ou peu de lésions liées à HPV alors que nous ignorons les effets sur le long terme de ce vaccin ?

Enfin le prix du vaccin permettra t il aux pays en voie de développement de mettre en place des campagnes de vaccination et sauver les nombreuses victimes du cancer du col qui vivent surtout dans ces pays .Ils n'ont pas eu les moyens de mettre en place des campagnes de dépistage ,ils n'ont souvent pas les moyens de traiter ces cancers , auront ils les moyens de les prévenir ? Espérons que les prix seront à leur portée.

Références :
Collot -Teixera S, Bass J, Denis F, Ranger- Rogez S. Human tumor supressor p53 DNA viruses . Rev.Med.Virol.2004 ;14 : 301-319.
Hantz S, Alain S ? Denis F. Vaccins anti -papillomas virus et prévention du cancer du col de l'utérus . Presse médicale 2005 ;34 : 745-753.
Harper D, Franco , E, Wheeler C. Efficacy of a bivalent L1 virus like particule vaccine in prevention of infection with human papilloma virus type 16 and 18 in young women : a randomised controlled trial . Lancet 2004 ;364 : 1757-1765.

Munoz N, Bosch FX, Castellsague X , Diaz M. Against which papillomavirus types shall we vaccinate and screen ? Int.J.Cancer 2004 ; 111 : 278-285.
Noller KL. HPV vaccination :more questions than answers. Obstet.gynecol. 2006 ;107 4-5.
Skeyldestad FE. Prophylactic quadrivalent human papilloma virus (type 6-11-16-18) L1 virus like particle vaccine reduces cervical intra epithelial neoplasia (CIN) 2/3 risk .Communication à la 43 ème réunion annuelle de l'infectious Deseases Society of America ( San Francisco 2005 )

Mis en ligne le lundi 12 février 2007