LEUCEMIES AIGUES MYELOBLASTIQUES (LAM)

Dr Martine Delain, Service d’Oncologie Médicale – CHU TOURS

I. DEFINITION

Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) sont des proliférations clonales aiguës ou subaiguës, développées à partir des précurseurs hématopoïétiques (blastes) des lignées myéloblastique, érythroblastique ou mégacaryocytaire, et ce, à tous les stades de maturation de ces précurseurs.

La maladie se développe en règle générale dans la moelle osseuse :
- sa présence inhibe l’hématopoïèse normale, aboutissant au syndrome d’insuffisance médullaire, caractérisé par des cytopénies (anémie, neutropénie, thrombopénie), dont les conséquences cliniques représentent le principal mode de découverte de la maladie

- la maladie peut également s’étendre au sang avec apparition de blastes circulants ou à d’autres organes hématopoïétiques (rate, ganglions, foie ...) ou non hématopoïétiques (peau, gencives, système nerveux central ...), constituant le syndrome tumoral toutefois plus fréquent dans les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL).

Un envahissement médullaire par au moins 30% de cellules blastiques dérivant du clone leucémique est indispensable au diagnostic :
- cet envahissement est apprécié par l’étude cytologique du frottis de moelle osseuse, obtenu par ponction sternale ou iliaque (myélogramme), qui est l’élément clef du diagnostic ;
- l’accumulation des cellules leucémiques ne provient pas forcément d’une capacité de prolifération accrue mais bien plus d’une perte de capacité de différenciation totale jusqu’à la cellule mature, conférant aux cellules tumorales un avantage de survie lié à un échappement aux règles de mort cellulaire programmée (apoptose).
Cette perte de différenciation des cellules dérivant du clone leucémique aboutit à une accumulation de cellules monomorphes, bien qu’il puisse exister parfois un certain degré de maturation spontanée au sein de ce clone leucémique.

II. EPIDEMIOLOGIE

On oppose les LAM aux LAL sur des critères cliniques, biologiques, immunologiques ou pronostiques. Il faut également les opposer sur des critères épidémiologiques :

- les LAM, avec une incidence globale de l’ordre de 3 pour 100.000 habitants par an en France, sont pour la majorité des pathologies de l’adulte ;

- leur incidence augmente régulièrement avec l’âge ;

- l’âge médian de survenue est de 65 ans, ce qui rend compte de leur fréquence chez les sujets âgés, terrain où elles ne peuvent pas être traitées de manière conventionnelle en raison de la toxicité des chimiothérapies utilisées.

L’origine des LAM n’est pas connue. Cependant, un certain nombre de facteurs de risque leucémogène ont été identifiés.

1. Facteurs génétiques
Plusieurs affections constitutionnelles prédisposent au risque de leucémie aiguë et sont pour la plupart répertoriées dans le tableau 1.

2. Exposition à des toxiques

L’action leucémogène du benzène est connue depuis de nombreuses années en raison de l’augmentation de fréquence des LA en cas d’exposition professionnelle chronique.

Le rôle des radiations ionisantes est également bien démontré, aussi bien chez les survivants d’explosion atomique que chez les sujets exposés professionnellement aux risques. De même, les malades traités par radiothérapie ou par produits isotopiques ont un risque accru de LAM classées alors dans le groupe des LAM dites secondaires.

Depuis plus de 20 ans, on sait aussi que la chimiothérapie anticancéreuse peut se compliquer de leucémies aiguës secondaires de type LAM. On distingue deux grands types de LAM secondaires. (Tableau 2) Le plus classique est celui des LAM survenant après utilisation d’alkylants. Elles sont décrites après traitement pour maladie de Hodgkin où elles sont associées au type de traitement (MOPP) et au nombre de cures. Elles sont caractérisées par un délai de survenue de 5 – 7 ans, la fréquence d’une phase myélodysplasique préleucémique, leur caractère souvent indifférencié et l’association à des anomalies cytogénétiques des chromosomes 5 et/ou 7. Elles sont souvent chimiorésistantes et de pronostic sévère. Plus récemment, on a rapporté des LAM secondaires à l’utilisation d’agents inhibant la topoisomérase II : épipodophylotoxines (VP16 et VM 26) et anthracyclines. Ces LA sont surtout décrites après traitement pour tumeur solide. Elles sont caractérisées par un délai d’apparition plus court (2 – 3 ans), l’absence de phase préleucémique et l’association à des anomalies cytogénétiques spécifiques, identiques à celles observées dans les LAM de novo : translocations impliquant la bande 11q23 pour les LAM survenant après utilisation d’épipodophylotoxines et t(8 ;21), t(15 ;17) ou inv(16) pour les LAM survenant après utilisation d’anthracyclines. En cas d’association à ces anomalies classiques, ces LAM secondaires auraient la même présentation clinique et le même pronostic que les LAM de novo. Le pronostic est plus réservé en cas d’anomalies complexes.

3. Maladies préleucémiques

Certaines hémopathies peuvent évoluer vers une leucémie aiguë myéloblastique. Il s’agit d’une part des syndromes myéloprolifératifs : la leucémie myéloïde chronique d’abord dont l’évolution se fait inéluctablement vers une leucémie aiguë plus souvent myéloblastique que lymphoblastique en l’absence de traitement radical de la phase chronique ; les autres syndromes myéloprolifératifs (splénomégalie myéloïde, thrombocytémie essentielle, polyglobuli de Vaquez) pouvant plus rarement se transformer en LAM. Il s’agit d’autre part des myélodysplasies et singulièrement des anémies réfractaires avec excès de blastes (AREB) ou parfois des leucémies myélomonocytaires chroniques (LMMC).

III. PHYSIOPATHOLOGIE

Les LAM se développent à partir d’un progéniteur myéloïde qui peut être soit pluripotent, soit déjà engagé dans la lignée granuleuse comme l’ont montré les études de clonalité et les cultures de moelle. Le mécanisme de leucémogénèse serait de type " multi-étapes " avec mutations successives de gènes de type oncogènes ou de gènes suppresseurs de tumeur aboutissant à un phénotype leucémique.
L’analyse moléculaire des anomalies de structure présentes au caryotype a permis d’identifier de nombreux gènes susceptibles d’intervenir dans la leucémogénèse. Certains de ces gènes sont des oncogènes (comme RAS ou MYC) ou des anti-oncogènes (comme RB ou P53) impliqués également dans les tumeurs solides ; ils ne semblent pas jouer un rôle majeur dans la leucémogénèse. D’autres gènes sont plus spécifiquement dans un type donné de LA.

Schématiquement, les principaux mécanismes moléculaires en cause sont :

- activation transriptionnelle d’un gène. Exemple : activation de AML1 dans les LAM avec t(8 ;21) codant pour un facteur de transcription impliqué dans la différenciation de la lignée myéloïde et en particulier dans l’activation des promoteurs de l’IL3 et du GM-CSF.

- Création d’un gène de fusion avec expression d’un ARN et d’une protéine de fusion ayant des propriétés leucémogènes. Exemple : translocation t(15 ;17) des LAM3 créant un gène de fusion entre le gène RAR_, localisé en 17q21, codant pour un des récepteurs de l’acide rétinoïque, et le gène PML, situé en 15q24, codant pour une proteine de fonction inconnue, permettant la synthèse d’une protéine de fusion semblant responsable du blocage de différenciation caractéristiques des LAM3.

- Double mutation ou délétion d’un gène suppresseur de tumeur. Exemple : altération des deux copies du gène RB dans 15 à 30% des LA, essentiellement dans les LAM4 et 5.

IV. CRITERES DIAGNOSTIQUES

1. Signes cliniques

Les leucémies aiguës myéloblastiques sont caractérisées, comme toutes leucémies aiguës par l’association à des degrés variables de signes témoignant de l’infiltration tumorale et de signes consécutifs à l’insuffisance de production des éléments hématologiques normaux.

Les manifestations tumorales sont moins fréquentes que dans les leucémies aiguës lymphoblastiques. Il peut s’agir :

- d’une hypertrophie des organes hématopoïétiques : adénopathies superficielles, hépatomégalie, splénomégalie ;
- de lésions cutanées : nodules ou placards fermes enchâssés dans le derme, indolores, lie de vin ;
- d’une hypertrophie gingivale très évocatrice de leucémie aiguë monoblastique ;
- d’une atteinte osseuse peu fréquente ;
- plus rarement mais pouvant constituer un piège diagnostique, d’une tumeur localisée (chlorome) de siège variable dont la nature myéloblastique ne peut être affirmée que par une analyse anatomopathologique.
- d’un syndrome de leucostase correspondant à des formes de LA très hyperleucocytaires et à temps de doublement très rapide. Le syndrome associe des signes neurologiques (confusion...) et des signes pulmonaires (dyspnée, cyanose...).

Les signes d’insuffisance médullaire sont plus fréquents et associent à des degrés divers :

- un syndrome anémique : pâleur, dyspnée, tachycardie ;
- un syndrome infectieux : fièvre isolée ou associée à un point d’appel clinique (pneumopathie, angine, lésions cutanéomuqueuses surinfectées...) ;
- un syndrome hémorragique : hémorragies cutanées (pétéchies, hématomes), muqueuses (gingivorragies, epistaxis) particulières par leur caractère spontané ou déclenché par un traumatisme minime. L’existente de vastes hématomes ou de saignements prolongés aux points de piqûre doit faire évoquer une CIVD (coagulation intravasculaire disséminée).

2. Eléments biologiques

Analyse cytologique :

Le diagnostic de LAM repose sur l’analyse cytologique des cellules blastiques :
- cette analyse microscopique nécessite donc la réalisation d’un myélogramme qui permet de confirmer le diagnostic de leucémie aiguë (moelle riche avec diminution voire disparition des lignées hématopoïétiques normales, présence de cellules blastiques par définition > à 30%) et de préciser la nature myéloblastique de la prolifération et son type selon la classification internationale FAB (franco-américano-britannique) (Tableau 3);
- l’analyse d’un frottis sanguin est toujours couplée au myélogramme :
o elle permet d’apprécier l’importance de la blastose périphérique et des cytopénies ;
o elle permet aussi de détecter la présence éventuelle d’une monocytose, d’une myélémie, d’une hyperbasophilie, d’une hyperéosinophilie ou d’une érythroblastose permettant d’orienter vers certains sous-types cytologiques ou pronostiques.

Etude cytochimique :

Cette analyse réalisée après coloration de May-Grünwald-Giemsa des frottis et complétée par une étude cytochimique est utile en cas de diagnostic cytologique difficile en permettant :
- d’affirmer le diagnostic de LAM de par la présence de myélopéroxydase dans le cytoplasme d’au moins 3% des cellules blastiques) ;
- de confirmer la présence d’un contingent monoblastique (LAM 4 ou LAM 5) par la positivité de la recherche d’estérases, inhibée par le fluorure de sodium.
De même l’augmentation du lysozyme sanguin et/ou urinaire s’observe dans ces formes de LAM à contingent monoblastique.

Etude histologique :

L’étude histologique de la moëlle osseuse par biopsie ostéo médullaire (BOM) n’a aucune indication dans le diagnostic en dehors de certaines formes dans lesquelles l’os est trop dur et la moëlle inaspirable témoignant en général d’une myélofibrose associée (LAM7).

Etude immunologique :

Elle a moins d’importance que pour les LAL et constitue surtout un intérêt diagnostique dans les cas difficiles sur le plan cytologique, en permetttant d’affirmer la nature myéloïde d’une LA. Les principaux marqueurs sont indiqués dans le tableau 4.

Etude caryotypique :

Elle est à présent indispensable non seulement pour prouver la nature clonale de la prolifération mais également et surtout pour fournir des indications pronostiques et enfin permettre de mettre en évidence des gènes impliqués dans la maladie. Certaines anomalies cytogénétiques correspondent à des variétés cytologiques : t(15 ;17) dans les LAM3, t(8 ;21) dans les LAM2, inversion du 16 dans les LAM4 éosinophiles, t(9 ;11) dans les LAM4 et M5, anomalies des chromosomes 5 et/ou 7 dans les LAM chimio-induites.

Etudes en biologie moléculaire :

Elles sont en plein développement et servent surtout au suivi thérapeutique. Lorsqu’une anomalie correspondant à un remaniement génétique a été mise en évidence au diagnostic (translocation chromosomique impliquant des points de cassure clonés), il est possible de suivre l’évolution du clone leucémique notamment avec des techniques d’amplification génique par PCR. Ces techniques permettent la mise en évidence d’un clone leucémique minoritaire non détectable par les techniques cytologiques, cytogénétiques ou immunologiques. La PCR permet en effet un seuil de détection de l’ordre de une cellule leucémique au sein de 105 à 106 cellules normales. La mise en évidence d’une maladie résiduelle minime, uniquement détectable par les techniques de PCR, est considérée comme pouvant être corrélée au risque de récidive.

V. INVESTIGATIONS COMPLEMENTAIRES

Le diagnostic de leucémie aiguë myéloblastique étant posé d’autres examens doivent être réalisés en urgence avant de débuter le traitement :

- Groupe sanguin avec phénotypage complet et recherche d’agglutinines irrégulières en prévision des transfusions globulaires et plaquettaires ;

- Bilan d’hémostase recherchant une coagulopathie de consommation (CIVD) et comportant : temps de Quick, dosage des cofacteurs II, V, VII + X, dosage du fibrinogène, recherche de complexes solubles et de produits de dégradation du fibrinogène (PDF). Une CIVD est constante dans les LAM3 et fréquente dans les LAM hyperleucocytaires. Le bilan doit être répété au début du traitement car la CIVD peut se dévoiler au moment de la lyse des blastes.

- Ionogramme, uricémie, créatininémie et urémie à la recherche d’anomalies métaboliques qui doivent être corrigées avant le début du traitement.

- Prélèvements microbiologiques : hémocultures, ECBU, prélèvement de gorge et de tout foyer infectieux en cas de fièvre, coproculture si diarrhée.

- Radiographie pulmonaire systématique à l’entrée pour rechercher un foyer infectieux, une cardiomégalie pouvant témoigner d’une insuffisance cardiaque, un poumon de leucostase.

- Electrocardiogramme et échocardiographie indispensables à la recherche d’une souffrance myocardique contre-indiquant l’utilisation des anthracyclines.

VI. ELEMENTS PRONOSTIQUES

1. Pronostic immédiat et urgences thérapeutiques

Le pronostic immédiat est engagé :

- principalement dans les formes hyperleucocytaires (plus de 50.000 leucocytes par mm3 dans le sang périphérique) ;
- ainsi que dans les formes s’accompagnant d’une coagulopathie (coagulation intravasculaire disséminée = CIVD).

Les éléments suivants imposent une hospitalisation d’urgence dans un service spécialisé :
- syndrome infectieux sévère : il s’agit le plus souvent d’infection à bacilles Gram négatif ou à cocci Gram positif, d’origine ORL, digestive ou cutanée (Echerichia Coli, Proteus, streptocoque, staphylocoque ...) ;
- syndrome hémorragique, les hémorragies les plus sévères étant les hémorragies cérébro-méningées ;
- thrombopénie inférieure à 20 000/mm3 ;
- coagulation intravasculaire disséminée même en l’absence de manifestation clinique ;
- anémie inférieure à 60 g/l d’Hb ou angor ;
- évolution hématologique très rapide appréciée par la progression d’une hyperleucocytose sur les hémogrammes successifs ;
- signes neurologiques pouvant faire craindre une localisation spécifique essentiellement observée dans les formes hyperleucocytaires et monoblastiques (LAM 4 et 5) ou un saignement neuro-méningé ;
- leucostase viscérale associée aux formes hyperleucocytaires, liée à l’hyperviscosité sanguine s’exprimant en général sous forme de leucostase pulmonaire (détresse respiratoire) ou cérébrale (signes neurologiques), et potentiellement déclenchée ou aggravée par la réalisation de transfusions érythrocytaires.

2. Pronostic initial et mortalité toxique

La mortalité toxique au cours du traitement initial dit d’induction dépend :
- surtout du terrain ;
- ou de la survenue de complications générales secondaires à la lyse massive des cellules leucémiques déclenchée ou aggravée par la chimiothérapie.

a) Age
- Les sujets de plus de 65 ans tolèrent mal les complications infectieuses et métaboliques pouvant émailler la phase d’aplasie post-thérapeutique.
- La mortalité toxique liée au traitement d’induction est de l’ordre de 25 à 30 % chez ces patients.
- Cette mortalité importante conduit bien souvent à ne pas proposer à ces malades un traitement lourd conventionnel au prix d’une réduction du taux de rémission complète.

b) Etat général et viscéral
- L’insuffisance cardiaque est un contre-indication à l’emploi des anthracyclines (daunorubicine et assimilées), drogues majeures dans le traitement d’induction.
- La mesure de la fraction d’éjection systolique du ventricule gauche (par mesure échographique ou isotopique) est donc indispensable avant toute chimiothérapie comportant des anthracyclines.
- L’état nutritionnel est également un facteur pronostique important.

c) Complications secondaires à la lyse blastique
Les complications secondaires à la lyse blastique sont des complications hémorragiques (coagulopathie) et métaboliques (syndrome de lyse aiguë) qui peuvent exister au diagnostic ou déclencher par la mise en route de la chimiothérapie, du fait de la libération massive et brutale des substances intracellulaires qui en sont responsables :
- activités procoagulantes responsables de la coagulopathie intavasculaire disséminée mais aussi activités fibrinolytiques et protéolytiques. la coagulopathie est quasi constante dans la LAM 3 (promyélocytaire) et fréquente dans les LAM 4 et 5 (à contingent monoblastique) ;
- potassium, LDH, phosphore, protéines, lysozyme, pour ce qui est du syndrome de lyse tumoral, provoquant hyperkaliémie, hyperphosphorémie et hyperphosphaturie, hypocalcémie (par formation de phosphates de calcium), hyperuricémie et hyperuraturie (par dégradation des bases puriques) et élévation des LDH ;
- ce syndrome est surtout observé dans les formes hyperleucocytaires et tumorales et ses risques sont l’hyperkaliémie aiguë et l’insuffisance rénale oligo-anurique par précipitation intrarénale de cristaux d’urate ou phosphocalciques.

3. Pronostic hématologique et obtention d’une rémission complète durable

La mise en place depuis plusieurs années de protocoles thérapeutiques prospectifs souvent muticentriques a permis de définir les éléments du pronostic hématologique :
- en effet, les LAM restent un ensemble de pathologies hétérogènes qui diffèrent par de nombreuses caractéristiques biologiques ;
- elles n’ont pas toutes le même espoir de guérison.
La définition des critères du pronostic hématologique est donc fondamentale :
- elle permet d’adapter au mieux les traitements ;
- l’indication des traitements de maintien de la rémission complète, en particulier celle d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogénique à partir d’un donneur génotypiquement (intrafamilial) ou phénotypiquement (sur fichier des donneurs volontaires) identique, en dépend pour beaucoup.
Ces éléments sont indiqués dans le tableau 5.


Deux facteurs sont constamment associés à un pronostic péjoratif :
- L’âge : plus le patient est âgé (>60 ans) et plus les risques d’échec sont importants ;
- Le caractère secondaire de la LAM.

D’autres facteurs pronostiques ont pu être individualisés :

- Caractéristiques de la LAM :

o Hyperleucocytose initiale > 30 x 109/l ;

o Type cytologique : meilleur pronostic des formes M3 et M4 éosinophiles, plus mauvais pronostic des formes M0 et M7 ;

o Phénotype immunologique : l’expression du marqueur CD34 et/ou de la protéine gp170 codant le gène MDR1 (résistance multiple aux médicaments) est corrélée à un mauvais pronostic ;

o Anomalies cytogénétiques clonales : les anomalies cytogénétiques clonales sont mises en évidence par le caryotype (étude des chromosomes des cellules blastiques en métaphase, lors de leur division cellulaire). Elles constituent un élément pronostique fondamental. Certaines anomalies sont de bon pronostic (sauf s’il s’agit de LAM secondaires) :
• la translocation t(15 ;17) caractéristique de la LAM 3 et créant un gène de fusion entre le gène PML et le gène RAR codant pour le récepteur nucléaire à l’acide rétinoïque ;
• la translocation t(8 ;21) retrouvée dans environ 25 % des LAM 2 et créant un gène de fusion AMLI/ETO ;
• l’inversion du chromosome 16 caractéristique de la LAM 4 avec précurseurs éosinophiles médullaires anormaux et créant un gène de fusion CBF_/MYH11 ;
• toutes les autres anomalies sont plutôt de mauvais pronostic, en particulier les anomalies des chromosomes 5 et/ou 7, les trisomies 8, les anomalies du chromosome 11 [(bande (11q23)], ou les remaniements chromosomiques complexes, qui sont associés aux transformations aiguës d’AREB et aux LAM secondaires ;
• les caryotypes normaux ont un pronostic intermédiaire.

o Formes biphénotypiques : ce sont des leucémies aiguës myéloblastiques (mais également lymphoblastiques) très immatures, dont les blastes portent à la fois des marqueurs de diférenciation myéloïdes et lymphoïdes précoces. Il est exigé au moins 2 marqueurs lymphoïdes pour porter ce diagnostic, ce qui confère alors à l’hémopathie un extrême mauvais pronostic.

- Terrain sur lequel survient la LAM :

o Existence d’une tare organique (insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique) augmentant le risque de mortalité toxique ;

o Infection grave présente au diagnostic ;

o Réponse au traitement initial : les LAM qui nécéssitent plus d’une cure de chimiothérapie d’induction pour
obtenir une rémission complète sont également de mauvais pronostic.

VII. EVOLUTION

Les traitements modernes de polychimiothérapie comportent une phase d’induction pour l’obtention de la rémission complète, associée à un traitement prophylactique des rechutes neuro-meningées par injections intra-thécales de chimiothérapie +/- irradiation de l’encéphale jusqu’à C2 dans les LAM 4 et 5 et les formes hyperleucocytaires de plus de 100 000 leucocytes par mm3, puis une phase de maintien de la rémission (consolidation chimiothérapeutique, intensification thérapeutique pouvant comporter une autogreffe ou une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques).

1. Traitement d’induction

Le traitement d’induction des LAM repose toujours sur l’association d’une anthracycline et de la cytosine arabinoside (ARA-C) (éventuellement associées à une troisième drogue) permettant ainsi d’obtenir des taux de rémission complète (RC) de 75 à 80 %. En ce qui concerne l’anthracycline, les deux molécules les plus utilisées sont la DAUNORUBICINE (DNR) et l’IDARUBICINE (IDA). La supériorité de l’IDA sur la DNR a été démontrée en terme d’induction de la RC mais inconstamment en terme de prolongation de la survie dans des études où la DNR était employée à une posologie relativement faible de 50 mg/m2.
Plusieurs approches ont été testées pour augmenter le taux de RC :
- L’utilisation de hautes doses d’ARA-C parait augmenter le taux de survie sans rechute mais n’augmente pas le taux de RC ou la survie globale.
- L’administration lors de l’induction de facteurs de croissance hématopoïétiques (FCH) (G-CSF ou GM-CSF) donne pour l’instant des résultats décevants. S’il est maintenant clair que l’administration de FCH après chimiothérapie ne fait pas courir de risque de poussée leucémique et réduit la durée de neutropénie, rares sont les études montrant un bénéfice en terme de RC ou de survie.
- L’utilisation d’agents influant sur la résistance au gène MDR (Multi Drug Resistance) tels que la Quinine ou le Verapamil n’a pas apporté de résultats concluants.

2. Traitement de consolidation de la RC

Le traitement de consolidation précoce de la RC obtenue après chimiothérapie d’induction repose habituellement sur l’utilisation d’ARA-C à forte dose associée à une anthracycline.

Trois modalités sont ensuite possibles pour la prévention des rechutes :
- L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
- L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques
- La chimiothérapie intensive.

a. L’allogreffe

L’allogreffe reste le meilleur traitement pour la prévention des rechutes. L’incidence actuarielle de rechute avec cette modalité thérapeutique n’excède pas en général 25% à 5 ans, ce qui est largement inférieur à ce qui est observé après chimiothérapie ou autogreffe pour lesquelles le taux actuariel de rechute est supérieur à 50%. L’amélioration des traitements préventifs et curatifs des complications liées à la maladie du greffon contre l’hôte (GvH) et au déficit immunitaire, explique l’amélioration des résultats en termes de survie sans rechute et survie globale constatées dans les séries récentes de greffe allogénique et dans les expériences du GOELAMS (Groupe Ouest Est des Leucémies et Autres Maladies du Sang) (1) et du BGMT (Bordeaux, Grenoble, Montpellier, Toulouse) (2).

b. L’autogreffe

Plusieurs études multicentriques ont comparé les trois stratégies possibles de consolidation. Toutes les études avaient un schéma comparable (1 – 4) : les malades non éligibles pour une allogreffe étaient randomisés après un traitement de consolidation à dose conventionnelle ou intensive entre une cure de chimiothérapie intensive comportant de l’ARA-C à forte dose et un traitement myéloablatif avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches sanguines. Les analyses ont été faites en intention de traitement et leurs résultats sont résumés sur le tableau 6 , le tableau 7 ,et le tableau 8.
L’étude de l’EORTC est la seule à montrer un avantage à l’autogreffe par rapport à la chimiothérapie en terme de survie sans rechute ; cependant, en raison d’une après la rechute plus brève chez les patients autogreffés, il n’y a pas de différence significative en terme de survie globale (3). Les trois autres études ne montrent pas d’avantage à l’autogreffe par comparaison avec la chimiothérapie intensive.

Ces résultats sont bien sûr meilleurs dans les formes de bon pronostic :
- LAM 4 éosinophile et LAM 2 avec translocation t(8 ;21), surtout depuis l’emploi de cytosine arabinoside à forte dose en consolidation ;
- LAM 3, surtout depuis l’utilisation d’un traitement faisant différencier les cellules leucémiques, l’acide tout trans rétinoïque (ATRA), en association avec la chimiothérapie.
Dans ces formes de bon pronostic il est d’ailleurs licite de ne pas proposer d’allogreffe en première intention même s’il existe un donneur intra-familial.

Ils sont par contre moins bons chez les sujets âgés et/ou atteints de transformations de syndromes myélodysplasiques ou de LAM secondaires.

En cas de rechute, il est possible d’obtenir une deuxième rémission complète, à l’aide de protocoles de chimiothérapie intensive :
- toutefois, la qualité et la durée de cette seconde rémission est inférieure en règle à celle de la première ;
- les rechutes survenant tardivement (après 2 ans de rémission complète ou 6 mois après l’arrêt du traitement) sont de meilleur pronostic que les rechutes précoces et/ou survenant sous traitement ;
- quoi qu’il en soit, chez les sujets jeunes, une greffe de cellules souches hématopoïétiques, si possible allogénique, doit être tentée au cours de la seconde rémission complète, si elle ne l’a pas été pendant la première.

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Responsable de la page : C. Binet, FMC, Faculté de Médecine de Tours
Dernière mise à jour le
Mercredi 08 janvier 2003