Maladie de VAQUEZ

Pr Christian BINET Service d'Hématologie - Hôpital Bretonneau – CHU TOURS

La maladie de Vaquez est un syndrome myéloprolifératif. Elle entraîne une polyglobulie dont le risque majeur à court terme est la thrombose. La prévention de ce risque permet le plus souvent une survie prolongée. Les complications tardives sont constituées des risques de myélofibrose et de transformation en L.A.
La découverte récente d'une mutation acquise dans les cellules hématopoIétiques des patients porteurs de maladie de Vaquez (mutation JAK2 : JAKV617F) a changé le processus du diagnostic d'une polyglobulie.

Les SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS

C'est un groupe de maladies caractérisées par une prolifération clonale des cellules souches hématopoïétiques myéloïdes (non lymphoïdes). Ces cellules souches conservent une capacité de différenciation (à l'inverse des leucémies aiguës). La prolifération prédomine sur un secteur médullaire selon la maladie :
- Lignée rouge pour la maladie de Vaquez,
- Lignée granuleuse pour la leucémie myéloïde chronique (L.M.C.),
- Lignée plaquettaire pour la Thrombocythémie Essentielle (T.E.),
- Tissu de soutien pour la splénomégalie myéloïde.

Les syndromes myéloprolifératifs possèdent des caractéristiques communes :
- Possibilité d'hyper production de toutes les lignées myéloïdes,
- Formes de passage évolutif d'une maladie à l'autre,
- Absence d'atteinte visible, quantitative et qualitative, de la lignée lymphoïde,
- Fréquence de la splénomégalie isolée cliniquement, sans adénopathies associées,
- Risques de transformation au bout de quelques années en leucémie aiguë.

Les POLYGLOBULIES

1) Une polyglobulie, ou polyglobulie "vraie" est définie par l'augmentation de la masse totale de l'organisme en globules rouges. Cette augmentation est mise en évidence par la détermination isotopique de la masse globulaire.
Elle se traduit à l'hémogramme par une augmentation parallèle du nombre d'hématies, de l'hématocrite et de la concentration de l'hémoglobine.

2) Elle doit être distinguée des "fausses polyglobulies" (ou "pseudo polyglobulies") dans lesquelles la masse globulaire totale est normale mais ou l'on trouve également une augmentation du nombre de globules rouges :

- Soit par hémoconcentration : la diminution du volume plasmatique induit une augmentation dans le sang de l'hémoglobine, de l'hématocrite et du nombre d'hématies.

- Soit par microcytose : l'augmentation du nombre des hématies compense la microcytose pour obtenir un hématocrite et un taux d'hémoglobine sanguine normaux.

1 - Normal : les cellules occupent environ 45% (Hématocrite) du volume total.
2 - Fausse polyglobulie par microcytose : les hématies sont petites, plus nombreuses que la normale. Elles occupent la même place (volume globulaire total normal). Le volume plasmatique est normal de même que l'hématocrite.
3 - Fausse polyglobulie par hémoconcentration : le volume plasmatique est abaissé, le volume globulaire total normal.
4 - Vraie polyglobulie : augmentations du volume sanguin total et du volume globulaire total alors que le volume plasmatique est normal.

Comment EVOQUER le diagnostic de maladie de VAQUEZ ?

- Le plus souvent par un hémogramme pratiqué lors d'un bilan.

- Par une érythrose apparue progressivement, cutanéo-muqueuse, plus visible au niveau du visage et des mains

- Par des signes cliniques liés à l' hyperviscosité  (signes vasculaires ou neuro-sensoriels) :  céphalées, vertiges, troubles visuels, paresthésies, thrombose veineuse ou thrombose artérielle.

- Par un signe lié au syndrome myéloprolifératif, principalement prurit à l'eau et splénomégalie.

L’hémogramme  montre :

Une augmentation proportionnelle de l'hémoglobine et de l'hématocrite.

Les chiffres à partir desquels on suspecte une polyglobulie sont : 

 

Homme

Femme

Hémoglobine

> 170 g/L

> 160 g/L

 (référence : Conférence de consensus organisée par la Société Française d’Hématologie sous l’égide de l’Agence Nationale pour le Développement de l’Évaluation Médicale, ANDEM).

• Une hyperleucocytose modérée avec polynucléose neutrophile (2/3 des cas).

• Une hyperplaquettose (2/3 des cas).

 La VS est nulle ou très basse.

Remarques :

un hématocrite > 60 % signe toujours une polyglobulie vraie : il ne sera pas nécessaire d'effectuer une détermination isotopique la masse globulaire pour l'affirmer. Il s'agit alors plus d'une urgence pour limiter le risque de thrombose.

une polyglobulie microcytaire (GR augmentés et VGM diminué ) doit faire rechercher en premier une thalassémie hétérozygote.

La démarche diagnostique

Elle repose prioritairement sur la positivité ou non de la recherche de la mutation JAK2 (JAKV617F) sur les cellules sanguines (polynucléaires et/ou plaquettes).

On recherchera par l’interrogatoire et l’examen clinique, des signes d’hyperviscosité nécessitant un traitement urgent.

On vérifiera, avant de pratiquer des examens complémentaires, que le reste du bilan clinique est normal (en dehors d’une éventuelle splénomégalie déjà citée) et ne comporte en particulier aucun signe en faveur d’une polyglobulie secondaire : signes d’insuffisance respiratoire ou signes évocateurs d’une tumeur (rein, cervelet ..).

 

1) La mutation JAK2 est présente dans plus 95% des maladies de Vaquez.

C’est donc un signe biologique majeur.

Cette mutation est cependant retrouvée également dans d’autres syndromes myéloprolifératifs :Thrombocytémie Essentielle (TE) et myélofibrose primitive (splénomégalie myéloïde). Dans ces deux maladies la fréquence de la positivité de la mutation est d’environ 50%.

 Cette absence de critère biologique spécifique a mené à la classification diagnostique des syndromes myéloprolifératifs de l’OMS (Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms : The 2008 World Health Organisation criteria and point-of-care diagnostic algorithms, A. Tefferi and J.W. Vardiman, Leukemia, 2008, 22, 14-22).

Pour la maladie de Vaquez les critères comportent :

• 2 critères majeurs :

Augmentation de l’hémoglobine à l’hémogramme

Présence de la mutation JAK2

 

• 3 critères mineurs :

Érythropoïétine (EPO) sanguine basse

Pousse spontanée des progéniteurs érythroïdes

Hyperplasie des lignées myéloïdes à la biopsie ostéomédullaire.

 

• Le diagnostic de maladie de Vaquez est acquis lorsque l’on a :

Les 2 critères majeurs + 1 critère mineur

Ou 1 critère majeur et 2 critères mineurs.

 

La réalisation des examens permettant l’obtention des critères mineurs peut être programmée dans l’ordre suivant :

-     Dosage de l’EPO sérique.

-     Cultures de progéniteurs érythroïdes in vitro (à partir des ceulles sanguines ou médullaires) à la recherche d’une « pousse spontanée », c’est à dire l’obtention de colonies érythroïdes sans adjonction d’EPO.

-     La biopsie ostéomédullaire à la recherche de l’hyperplasie des trois lignées myéloïdes (et d’une éventuelle myélofibrose).

 

2)     La mutation JAK2 est absente dans moins de 5% des maladies de Vaquez.

La démarche diagnostique impose alors les étapes suivantes, cliniques et biologiques, souvent intriquées dans le temps :

 

1. Affirmer la polyglobulie vraie par une détermination isotopique du volume globulaire.

2. Éliminer une polyglobulie secondaire.

3. Regrouper les éléments en faveur d'une maladie de Vaquez.

4. Pratiquer des examens spécialisés pour confirmer le diagnostic.

 

1. La détermination isotopique du volume globulaire:

Elle a pour but de quantifier le volume occupé dans l'organisme par les hématies.

Elle est réalisée par une technique de dilution en utilisant les hématies du patient : elles sont prélevées, marquées par le chrome 51 et réinjectées au patient. Elles vont se diluer dans la circulation. Un prélèvement sanguin ultérieur permettra de connaître la radioactivité d'un volume donné et de calculer le volume globulaire total.

L' examen est réalisé après rendez-vous, dans un service de Médecine nucléaire, et dure une demi-journée.

Une polyglobulie vraie est définie par une masse globulaire :

> 36 ml/Kg chez l'homme,
> 32 ml/Kg chez la femme,
ou > 125 % de la masse théorique (selon poids, taille et sexe).

Il n'est pas nécessaire de pratiquer cet examen en cas d'hématocrite > 60 %.

 

2. Éliminer une polyglobulie secondaire

Les hypoxies :

Il s'agit de toutes les hypoxies prolongées et importantes quelle que soit leur cause. Elles sont dominées par les insuffisances respiratoires chroniques mais on peut citer aussi : le syndrome d’apnée du sommeil, les polyglobulies d'altitude, les shunts artério-veineux, les cardiopathies cyanogènes, les hémoglobines hyper-affines pour l'oxygène.

Les tumeurs :

- Le rein : cancer surtout, avec peu de signes cliniques.

- Le foie : surtout le cancer secondaire du foie sur cirrhose.

- Le fibrome utérin et les autres tumeurs utérines ou ovariennes.

- L'hémangioblastome du cervelet: rare, avec signes cliniques d'hypertension intracrânienne et syndrome cérébelleux.

Les 2 examens majeurs à pratiquer pour rechercher une polyglobulie secondaire sont

L'échographie abdominale

Les gaz du sang artériels

3. Regrouper les éléments  cliniques et de l'hémogramme en faveur d'une maladie de Vaquez :

-        Pas de signe de polyglobulie secondaire

-        Prurit à l'eau

-        Splénomégalie (2/3 des cas)

-        Hyperleucocytose

-        Thrombocytose

4. Pratiquer les autres examens nécessaires aux critères diagnostiques des syndromes myéloprolifératifs de l’OMS (voir plus haut) : 

-      Le dosage de l'érythropoïétine sanguine : en principe bas dans la maldie de Vaquez et élevé das les polyglobulies secondaires) mais il existe des zones de recouvrement avec les valeurs normales et quelques polyglobulies secondaires.

-      La biopsie ostéo médullaire qui permet de faire le diagnostic et le bilan de syndrome myéloprolifératif.

-      Les cultures de progéniteurs hématopoïétiques.

Diagnostic différentiel : Fausses polyglobulies et polyglobulies secondaires

Les FAUSSES polyglobulies : 

Les syndromes thalassémiques hétérozygotes

A l’hémogramme il existe une augmentation du nombre d’hématies mais elle est particulière, associée à :  

une microcytose des hématies,
un hématocrite et une hémoglobine non augmentés.

Le bilan martial est normal et le diagnostic repose sur l’origine géographique, l’enquête familiale et l’électrophorèse de l’hémoglobine.

 Ce tableau ne doit pas être confondu avec celui d’une maladie de Vaquez associée à une carence martiale (par exemple par hémorragies gastriques occultes, fréquentes dans cette maladie) : on retrouve alors également une microcytose sans anémie mais le bilan martial est perturbé (fer sérique et ferritinémie effondrés). 

Les hémoconcentrations

Il existe une augmentation parallèle de l’hémoglobine, de l’hématocrite et des hématies.

Elles correspondent à des tableaux cliniques particuliers : brûlures étendues, prise de diurétique, réanimation ... 

L’état de pléthore correspond souvent à des hommes jeunes avec surcharge pondérale et autres facteurs de risques vasculaires associés. La mesure de la masse globulaire est alors normale.

 

Les autres VRAIES polyglobulies :

Les polyglobulies secondaires

Elles ont en commun :

-     une augmentation de la masse globulaire

-      une absence de mutation JAK2

-     une érythropoïétine sérique élevée

-     une absence de pousse spontanée des progéniteurs érythroïdes

-     la disparition de la polyglobulie après le traitement de la cause.

Il s’agit de causes anoxiques ou tumorales (voir plus haut).

 

Les autres syndromes myéloprolifératifs, et en particulier la TE (Thrombocytémie Essentielle) et la myélofibrose primitive.


Les complications de la maladie de Vaquez

1. Les thromboses : ce sont les principales à redouter tout le long de cette maladie chronique. Artérielles ou veineuses, elles sont liées à l'hyperviscosité, à l'hypervolémie, à l'hyperplaquettose. Leur prévention est l'objectif majeur du traitement. Elle sera au mieux assurée en maintenant l'hématocrite au-dessous de 45 %,  associé à un traitement par l’Aspirine à faible dose et la lutte contre les autres facteurs de risque vasculaires éventuels (obésité, tabac, sédentarisme ..)

2. Les complications à long terme : elles sont communes à tous les syndromes myéloprolifératifs: transformation en splénomégalie myéloïde (myélofibrose) ou en leucémies aiguë. Elles surviennent en règle après une ou deux décennies d'évolution de la maladie et ne concernent pas la majorité des patients.

Les principes du traitement de la maladie de Vaquez

Les saignées :

Elles constituent le traitement d’urgence des malades symptomatiques et le premier traitement de tous les patients.

Elles ont une action immédiate sur le risque vasculaire en diminuant le volume sanguin total.

Puis, elles induisent une carence martiale (à respecter) et freinent alors l'érythropoïèse.

Elles favorisent cependant l'hyperplaquettose et sont difficilement effectuées durant de longues années avec efficacité.  Elles doivent être de 300 ml/saignée, 2 à 3 fois par semaine au début puis tous les 1 à 3 mois en fonction de l'hématocrite.

 

Les myélosuppresseurs : ils sont très efficaces mais posent le problème de leur potentiel leucémogène à long terme.

 

L' Hydroxyurée (Hydréa®) :

C’est le plus utilisé.

Gélules à 500 mg. 2 à 4 gélules par jour en traitement d'attaque avec 1 contrôle par semaine puis selon les résultats de l'hémogramme avec 1 contrôle mensuel. Ce médicament entraîne une macrocytose des hématies.

 

Le Pipobroman (Vercyte® ) :

C’est une alternative à l’hydroxyurée

Comprimés à 25 mg. Même type de traitement et de surveillance qu'avec l'Hydréa.

 

L’Interferon a :

Il a montré son efficacité et sera plus volontiers prescrit chez les sujets jeunes.

L’aspirine a faible dose a montré son efficacité dans la prévention des thromboses.


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Responsable de la page : C. Binet, FMC, Faculté de Médecine de Tours

Dernière mise à jour le Mardi 05 août 2008


Département de FMC

Faculté de Médecine

Université François Rabelais
Tours